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Importancia del Control de Calidad en la Producción de Radiofármacos

El FDG (Fludesoxiglucosa F18) es el radiofármaco más utilizado en la medicina nuclear para el diagnóstico del cáncer mediante el estudio de Tomografía por emisión de Positrones (PET/CT), el mismo es producido mediante el bombardeo de iones negativos de hidrógeno a un blanco de agua enriquecida (H2O18) empleando un Ciclotrón, luego de ocurrido el bombardeo se obtiene el F18, el cual pasa por un proceso de síntesis con reactivos certificados siguiendo dos reacciones químicas:


1. [18F-]-radiofluoración nucleofílica

2. Una hidrólisis catalizada por ácido.


La primera reacción incorpora al [18F]-flúor marcado dentro del precursor orgánico 1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-O-trifluorometanosulfonilo-β-D-manopiranosa (triflato de manosa). El mecanismo de esta reacción es una sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) con el ion [18F-]-fluoruro; en la segunda reacción, la hidrólisis ácida de los grupos acetilos protectores genera los grupos hidroxilos libres de la [18F]-FDG. El proceso incluye varios pasos de purificación.


Los procesos de Control de Calidad de los productos farmacéuticos se han vuelto parte importante del proceso de liberación del producto terminado para su utilización y en el caso de los Radiofármacos utilizados en medicina nuclear dichos controles deben ser muy estrictos y confiables puesto que la mayoría de los radiofármacos producidos incorporan radionúclidos con períodos de semidesintegración muy cortos (Ejemplo: para el 18F T1/2 = 109.7 min) y son suministrados al paciente vía intravenosa.


Siguiendo los lineamientos exigidos por la Farmacopea de los Estados Unidos de América y lo que establece el concepto de la Garantía de Calidad, que abarca todos los aspectos que influyen en la identidad, concentración, calidad y pureza de un producto farmacéutico. El control de calidad es un subconjunto de la Garantía de Calidad que trata el análisis de materiales y de productos farmacéuticos para PET para determinar si cumplen con los criterios de aceptación. La función de la Garantía de Calidad por lo general consiste en actividades de supervisión, mientras que la función del control de calidad se basa en actividades de ejecución.


Las funciones del control de calidad incluyen evaluar cada partida de un producto farmacéutico para asegurar que ésta cumple con las especificaciones establecidas antes de autorizar su liberación final. Para ello se siguen todos los lineamientos de la monografía de Fludesoxiglucosa del Volumen II de la Farmacopea de los Estados Unidos de América.


Entre los principales requerimientos podemos encontrar los siguientes análisis:


· Identidad y Pureza Radionúclida: para la identidad Radionúclida se debe emplear un Activímetro el cual tiene un sistema de detección adecuado para el 18F y la pureza se determina con un espectrómetro de rayos Gamma el cual permite identificar la presencia de fotópicos no característicos de las emisiones de 18F.


· Identidad y pureza Radioquímica: se emplea la técnica de cromatografía de capa fina (TLC) para visualizar que la síntesis ocurrió de forma correcta y que no tenemos Flúor libre ni Manosa libre, los cuales pueden interferir en la calidad de la imagen del PET.


· pH: se realiza de forma inmediata, esto permitirá verificar que el pH de la solución a inyectar es el adecuado (4.5 – 7.5) empleando una técnica potenciométrica adecuada.


· Límite de Aminopoliéter (Kryptofix): en el caso del proceso de síntesis del FDG interviene el eluente Kryptofix, el cual no debe encontrarse en el producto final como residual. En este caso empleamos la técnica de Cromatografía de capa fina con revelado con Iodo.


· Disolventes residuales: durante el proceso de síntesis intervienen disolventes (etanol y acetonitrilo), los residuales de dichos disolventes pueden afectar al paciente por tanto es crítico determinar que los límites de estos residuales no sobrepasen el máximo permitido, para ello se emplea la técnica de cromatografía de gases, siendo esta la técnica por excelencia empleada en la detección de solventes orgánicos.


· Valoración de radioactividad: se realiza empleando un activímetro el cual debe ser calibrada diariamente con fuentes certificadas para asegurar que la actividad que se dispensa al cliente es la que el mismo está solicitando, este activímetro permite determinar de igual forma que el tiempo de vida media se corresponde con el radioisótopo deseado.


· Endotoxinas bacterianas: Las endotoxinas bacterianas son los lipopolisacáridos (LPS) que forman parte de la membrana externa de las bacterias Gram-negativas. Estos lipopolisacáridos tienen un efecto tóxico en mamíferos, produciendo episodios de fiebre y shock séptico que pueden conllevar a la muerte. Es por esto que al producir productos inyectables es de vital importancia asegurarse de que el producto final no contiene endotoxinas en rangos peligrosos.

Para determinar el contenido de endotoxinas bacterianas se utiliza un lisado de amebocitos del cangrejo de herradura (Limulus polyphemus o Tachypleus tridentatus). Existen tres métodos para realizar éste ensayo: el método de coagulación (gel-clot), la cual está basada en la formación de gel en presencia de cationes divalentes; el método turbidimétrico, basado en la producción de turbidez después de la ruptura de uniones de un sustrato endógeno; y el método cromogénico que se basa en el desarrollo de color después de la ruptura de un complejo sintético péptido-cromógeno.


Es importante el compromiso con la calidad del producto final basándonos en las normativas internacionales para poder cumplir con las exigencias del mercado siguiendo los estándares más altos de calidad.


Por: Lic. Mariana Rivas Williams / Coordinadora de Control de Calidad



Control de Calidad
Control de Calidad / CICLOLAB DOMINICANA SAS

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